En este número

El rincón del Director - David Poplack, Doctor en Medicina

Genética Molecular de la Leucemia Linfoblástica Aguda - Karen Rabin y Judith Margolin, Doctoras en Medicina

	Dra. Kathryn Leung
Dr. Robert Krance

Transplante de células madre (TCM) en la leucemia linfoblástica aguda infantil
por Kathryn Leung, Doctora en Medicina. y  Robert Krance, Doctor en Medicina

La quimioterapia administrada en un período de dos a tres años tiene como resultado la remisión de largo plazo en la mayoría de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) utilizando la quimioterapia convencional puede llegar al 90 por ciento. Sin embargo, en algunos niños que padecen LLA de alto riesgo tienen pocas probabilidades de cura si se utiliza sólo la quimioterapia. Estos pacientes se caracterizan por la presencia de características citogenéticas particulares, como el cromosoma Filadelfia LLA (Ph+), las mutaciones del gen MLL en la LLA infantil y la LLA hipodiploide. Además, los pacientes cuya respuesta a la inducción con quimioterapia es prolongada o los niños que tienen recidiva a pesar de recibir la terapia efectiva no pueden salvarse con nuevos tratamientos convencionales.^{1, 2} En el caso de estos pacientes, el transplante de células madre (TCM) es la única opción para la curación.

El TCM no ofrece ventajas sobre la quimioterapia en la mayoría de los niños que padecen LLA en la primera remisión completa, como lo determina la SLE de 10 años. Sin embargo, los niños que tienen LLA Ph+ fueron notables excepciones. La SLE en estos pacientes después del tratamiento de quimioterapia estándar es del 25 por ciento, en comparación con el 70 por ciento de SLE después del TCM de donante hermano compatible (DHC).¹ Lamentablemente, en el caso de los pacientes que no tienen un hermano donante, la SLE informada no ha sobrepasado la lograda con la quimioterapia. Sin embargo, es probable que el bajo resultado informado en el TCM de donante no relacionado compatible (DNRC) refleje que estos resultados son datos de registro, que son una compilación de muchos centros de transplante. Los datos de resultados de centros individuales en general son mucho mejores. Por ejemplo, en nuestro propio centro, la SLE para TCM de DNRC en pacientes Ph+ transplantados en CR1 supera el 60 por ciento, que es comparable a la SLE del TCM de DRC.

Cuando son tratados con quimioterapia, los niños a quienes se les ha diagnosticado LLA, particularmente aquellos que tienen mutación del gen MLL, t(4:11), tienen un muy mal pronóstico (0 por ciento al 23 por ciento) comparados con otros niños que tienen LLA.⁴ Si bien algunos investigadores no consideran que el transplante mejore la supervivencia de los pacientes, un estudio reciente en 40 niños con LLA, la mayoría con mutación del cromosoma 11q23, informaron una SLE de tres años del 76 por ciento después del transplante de donantes relacionados y no relacionados.⁵  En el caso de los niños que no participaron en un ensayo de investigación clínica, el TCM en la primera remisión es una consideración muy apropiada.

Los pacientes que tienen células hipodiploides (número modal menor a 45) también tienen un mal pronóstico de curación. La supervivencia libre de eventos (SLE) a los 5 años fue del 20 por ciento en pacientes con leucemia hipodiploide, en comparación con el 75 por ciento en aquellos pacientes con células leucémicas con números modales mayores o iguales a 45.⁶ Si bien los datos son algo prematuros y la cantidad de pacientes transplantados que padecen leucemia hipodiploide es reducido, en general se acepta que el TCM en la primera remisión ofrece una oportunidad razonable para la curación.

La LLA recidiva, sin importar cuáles sean los marcadores citogenéticos, tiene un mal diagnóstico. Un estudio retrospectivo en 432 niños que recibieron quimioterapia, o TCM autólogo o TCM alogénico de DRC y de donantes no relacionados (DNRC) demostró que la SLE fue del 28 por ciento en pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento o TCM autólogo, en comparación con un 42 por ciento en pacientes que recibieron TCM alogénico después del CR2. Si bien los informes iniciales sugirieron una función del TCM autólogo en el tratamiento de la LLA, los hallazgos posteriores establecieron que el TCM autólogo no es mejor que la quimioterapia.

En el caso de los pacientes que tienen recidiva más de 12 meses después de completar la quimioterapia, algunos han defendido a la quimioterapia de salvataje sin TCM, aunque hubiera disponible un donante relacionado compatible. Sin embargo, un gran estudio retrospectivo demostró que, sin importar cuál sea la duración de la primera remisión, la SLE en pacientes sometidos al transplante (el 36 por ciento) superó la de los pacientes tratados con quimioterapia (17 por ciento). El riesgo de recidiva después del transplante fue del 45 por ciento, en comparación con el 80 por ciento en pacientes que no recibieron un transplante.⁸

Por último, varios informes indican que el TCM de DNRC se compara favorablemente con el TCM de DRC como terapia de salvataje para niños con LLA recidiva. Un estudio permitió descubrir que la SLE es similar en el TCM de DRC y de DNRC, 81 por ciento y 73 por ciento, respectivamente. Los resultados similares tal vez sean producto de muchos adelantos en transplantes, incluyendo la mejor tipificación HLA y mejor atención de apoyo.⁹ Así, hay datos que respaldan la recomendación del TCM de DNRC así como de DRC en niños que no han tenido recidiva.

Dada su capacidad para curar niños con alto riesgo de LLA avanzada, es una suerte que algunos pacientes no puedan someterse a un transplante porque no tienen donantes compatibles. En el caso de los pacientes que no tienen un donante HLA compatible, se han explorado fuentes alternativas de células madre. Una posible fuente son los donantes haploidénticos paternos que se someten a movilización y leucoparesis de las células madre con factor estimulante de colonias granulocíticas (GCSF). Las células madre se separan luego del producto recolectado utilizando el anticuerpo CD34+, que selecciona una población de células enriquecidas para células madre hematopoyéticas y excluye las células que provocarán una enfermedad injerto versus huésped (EIVH) severa. Un estudio reciente en 26 pacientes con LLA avanzada tuvo como resultado una SLE del 44 por ciento en aquellos pacientes transplantados en etapa de remisión.

Además de la fuente de donante relacionado haploidéntica, otra fuente alternativa de células madre es la sangre del cordón umbilical (SCU). Los primeros informes sobre el uso de la SCU (DRC y DNRC con dos o menos disparidades de antígenos HLA) indicaron tasas de supervivencia comparables en pacientes con leucemia, así como menor incidencia de EIVH. En pacientes con LLA de alto riesgo, la SLE a los dos años en TCM de SCU no relacionada es del 56 por ciento, comparable al transplante de células madre de sangre periférica o de médula ósea. Las desventajas de la SCU incluyen el tiempo de injerto prolongado y las limitaciones de dosis de células madre.^{11, 16}

Para combatir la causa más prevalente de falla de transplante (recidiva), la investigación activa se ha concentrado en la función de la terapia de acondicionamiento contra la leucemia. Los regímenes de acondicionamiento mieloablativos consisten de quimioterapia o irradiación en dosis elevadas. Las bases de estos regímenes de acondicionamiento incluyen busulfano o ciclofosfamide +/- dosis elevadas de radiación hiperfraccionada en un total de 10Gy a 14Gy. Varios estudios han demostrado que los regímenes que contienen TBI tienen mejor SLE (40 por ciento) si se los compara con el régimen a base de quimioterapia (22 por ciento).¹²

En el caso de los pacientes que tienen deterioro significativo en un órgano, se ha investigado el uso de regímenes de preparación de intensidad reducida. Estos regímenes varían en cuanto a su capacidad para producir mieloablación, inmunoablación y para producir un efecto antitumoral. La toxicidad varía entre los distintos regímenes, pero en general es reducida si se la compara con los regímenes mieloablativos intensivos. El efecto antitumoral utilizando regímenes de preparación de intensidad reducida se basa en el efecto injerto-versus-leucemia (IVL). Lamentablemente, hay pocos datos de resultados respecto de la eficacia del acondicionamiento subablativo y del efecto IVL contra la LLA.¹³ La precaución hacia este método surge de los datos reunidos después de la administración de infusiones de linfocitos del donante (ILD) a pacientes con LLA que han tenido recidiva después del TCM. Las respuestas antileucémicas sostenidas han sido mucho menores en pacientes con LLA tratados con ILD, en comparación con las de los pacientes tratados que padecían leucemia mielocítica crónica (LMC) y leucemia mielógena aguda (LMA).

Están en curso estudios de nuevas terapias para combatir la LLA altamente resistente. Una de dichas terapias consiste en apuntar a las proteínas que tienen elevada expresión en las células leucémicas. En nuestra institución, estamos investigando el uso de anticuerpos monoclonales antiCD45 en nuestro régimen de preparación para mejorar la mielorreducción y para producir la remisión sostenible en pacientes con leucemia altamente resistente, incluida la LLA.

Si bien la recidiva es la mayor causa de falla, la mortalidad relacionada con el tratamiento afecta los resultados generales.  A ese fin, la prevención de la infección viral posterior al transplante es una meta importante. Hay varios ensayos en curso en nuestra institución en los que los pacientes elegibles participan en estudios donde se utilizan linfocitos T citotóxicos contra citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB) y reactivaciones de adenovirus. Este método se basa en nuestra experiencia previa con el uso de CTL específicos de VEB derivados de donantes vivos para prevenir la enfermedad linfoproliferativa asociada a VEB después del TCM de DNRC o de donante relacionado no compatible. Una vez administradas, las células T específicas del VEB continuaron vivas y pudieron responder al desafío antigénico durante hasta 18 meses.¹⁵  La longevidad de los linfocitos T citotóxicos específicos del VEB transferidos así como la actividad antigénica persistente indica que los linfocitos T citotóxicos específicos de los antígenos pueden aplicarse a otros virus, como el CMV y el adenovirus. Las infecciones provocadas por estos agentes son una plaga en los pacientes después del transplante, y provocan una significativa morbidez y mortalidad.

Resumiendo, a pesar de los importantes adelantos científicos en el tratamiento de la LLA infantil, la quimioterapia falló en demasiados pacientes que requieren un tratamiento más riguroso, como el TCM. Los nuevos blancos celulares para mejorar la SLE, la inmunoterapia para combatir infecciones y mejorar la inmunidad posterior al transplante y las mejoras en la tipificación HLA son áreas activas de investigación para mejorar los resultados de los pacientes con LLA que se someten al TCM. Están en curso investigaciones continuas para mejorar el régimen del transplante y para reducir las morbideces relacionadas con la terapia.

Acerca de los autores
Kathryn Leung, Doctora en Medicina es profesora adjunta de pediatría, son subespecialidad en hematología y oncología del Centro de Cáncer del Texas Children’s. Su primer objetivo es el transplante de células madre en niños con falla en médula ósea y con hemoglobinopatías. También está trabajando con otros investigadores en el Programa de Terapia Celular y Genética para aplicar nuevas terapias con la esperanza de reducir las morbideces derivadas de infecciones virales posteriores al transplante en pacientes con TCM.

El Dr. Robert Krance es professor de pediatría del Baylor College of Medicine y director del programa de Pediatric Stem Cell Transplant del Texas Children’s Cancer Center. La investigación del Dr. Krance se concentra en el desarrollo de transplantes utilizando donantes alternativos y donantes relacionados compatibles no totalmente HLA compatibles. En colaboración con otros investigadores del Programa de Terapia Celular y Genética, se están aplicando nuevos métodos basados en células para disminuir el impacto de la infección viral después del transplante.

Referencias
1. Aurico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Resultado del tratamiento en niños con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivos. (Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia). N Eng J Med. 342(14):998-1006. 2000.

2. Gaynon PS. Leucemia linfoblástica aguda infantil y remisión. (Childhood acute lymphoblastic leukemia and relapse). Br J Hematol. 131:579-87. 2005.

3. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al. La función de la terapia citotóxica con transplante hematopoyético de célula madre en la terapia de la leucemia linfoblástica aguda en niños: estudio basado en evidencia. (The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: n evidence-based review). Biol of Blood and Marrow Transplantation 11:823-61. 2005.

4. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al. Heterogeneidad clínica en leucemia linfoblástica aguda infantil con reordenamientos del cromosoma 11q23. (Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements). Leukemia. 17(4)-700-6. 2003.

5. Sanders JE, Im HJ, Hoffmeister PA, et al. Transplante alogénico hematopoyético de células en niños con leucemia linfoblástica aguda. (Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia). Blood. 105(9):3749-56. 2005.

6. Raimondi SC, Zhou Y, Mathew S, et al. Reevaluación de la importancia del pronóstico de la hipodiploidía en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda. (Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia). Cancer. 98(12):2715-22. 2003.

7. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Impacto de la edad en el pronóstico de niños y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda: datos de los ensayos ALL-BFM 86, 90 y 95. (Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90 and 95). Klin Padiatr. 217:310-20. 2005.

8. Barrett JA, Horowitz MM, Pollock BH, et al. Transplantes de médula ósea de hermanos HLA idénticos comparados con la quimioterapia en niños con leucemia linfoblástica aguda en una segunda remisión. (Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission). N Eng J Med. 331:1253-58. 1994.

9. Hongeng S, Krance RA, Bowman LC, et al. Resultados del transplante de médula ósea de donante hermano compatible y de donante no relacionado en niños con leucemia. (Outcomes of transplantation with matched-sibling and unrelated-donor bone marrow in children with leukemia). Lancet. 350:767-71. 1997.

10. Klingebiel TE, Lang P, Schumm M, et al. Experiencias con transplante haploidéntico de células madre en niños con leucemia linfoblástica aguda. (Experiences with haploidentical stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia). Blood. 100(11):41a. 2002.

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